Transkriptomska razčlenitev napredovalih primarnih tumorjev endometrija glede na status popravljanja neujemanjaGjorgoska, Marija (Avtor) Lanišnik-Rižner, Tea (Avtor) napredovalni rak endometrijapopravljanje neujemanja (MMR)imunoterapijatranskriptomska analizaterapevtske tarčeOzadje: Rak endometrija (EC) je eden najpogostejših ginekoloških rakov v razvitih državah in ima slabo prognozo pri napredovali bolezni. Uvedba dopolnilnega zdravljenja z imunoterapijo je občutno izboljšala preživetje bolnic z napredovalim EC s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja pri podvajanju DNA (MMRd), za katerega je značilna visoka mikrosatelitska nestabilnost (MSI-H). Se pa pri več kot dveh tretjinah bolnic razvijejo tumorji z ohranjenim popravljanjem neujemanja (MMRp), ki so mikrosatelitsko stabilni (MSS) in se na imunoterapijo slabo odzivajo. To kaže na veliko klinično potrebo po razvoju novih pristopov za zdravljenje bolnic z napredovalim EC, ki so MMRp-MSS. Metode: Prosto dostopne klinične in transkriptomske podatke iz kohorte TCGA-UCEC smo prenesli z uporabo knjižnice TCGABiolinks v okolju R Studio. Vključene so bile bolnice s primarnim EC v napredovalem stadiju ter razpoložljivimi kliničnimi in transkriptomskimi podatki. Razlike v izražanju genov glede na status MMR smo analizirali z uporabo knjižnice DESeq2. Za oceno povezav med ravnmi različno izraženih genov in specifičnim preživetjem (DSS) smo v podskupini MMRp-MSS uporabili Coxove modele sorazmernih tveganj. V osnovni analizi smo primerjali tumorje tipa MMRp-MSS s tumorji tipa MMRd-MSI-H. Pri tem smo MSS tumorje molekularnih podtipov POLEmut, TP53alt ter tumorje z nespecifičnim molekularnim profilom (NSMP) razvrstili v skupino MMRp-MSS. V podanalizi pa smo primerjavo ponovili po izključitvi POLEmut tumorjev iz skupine MMRp-MSS (MMRp-MSS (brez POLEmut) proti MMRd-MSI-H). Rezultati: Od 545 bolnic z EC je bila pri 139 bolnicah prisotna napredovala bolezen (27 tipa MMRd-MSI-H, 112 tipa MMRpMSS). Med podskupinama s tumorji tipa MMRp-MSS in tipa MMRd-MSI-H ni bilo pomembnih razlik v preživetju. Analiza sprememb v izražanju genov (|kratna razlika v izražanju| > 2, prilagojeni p < 0,01) je pokazala 974 genov. Od tega je bilo 268 genov pomembno povezanih z DSS v skupini s tumorjem tipa MMRp-MSS. Z daljšim preživetjem je bilo povezano večje izražanje genov, povezanih z aktivacijo imunskega sistema in zaviranjem signalne poti Wnt. Nasprotno pa je večje izražanje genov, vključenih v onkogeno signalizacijo, izogibanje imunskemu sistemu, nevronsko diferenciacijo ter preoblikovanje zunajceličnega matriksa, napovedovalo slabši izid. Podanaliza, v kateri smo primerjali MMRp-MSS (brez POLEmut) proti MMRd-MSI-H, je pokazala povsem primerljive rezultate: tudi v tej analizi ni bilo razlik v preživetju med skupinama, obenem pa so bili opaženi podobni vzorci diferencialnega izražanja genov ter enaka funkcionalna vozlišča, povezana s preživetjem, kot v osnovni primerjavi MMRp-MSS proti MMRd-MSI-H. Zaključki: Napredovali EC tipa MMRp-MSS se na ravni transkriptoma razlikuje od napredovalih tumorjev tipa MMRd-MSI- -H. V tumorjih tipa MMRp-MSS smo identificirali izražanje naborov genov, povezanih s prognozo. Te ugotovitve izpostavljajo možne terapevtske tarče za to podskupino EC z visokim tveganjem in podpirajo razvoj strategij zdravljenja, prilagojenih molekularnemu podtipu.Onkološki inštitut20262026-07-31 08:13:21Neznano31387Ljubljanaslby Authors